一、腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是現(xiàn)代腫瘤研究的基石。早在20世紀初，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，細胞的異常有絲分裂和惡性腫瘤有關(guān)。20實際中葉，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，明確了遺傳物質(zhì)的遺傳機理，科學(xué)家進一步發(fā)現(xiàn)，在癌癥細胞中，染色體不穩(wěn)定可以促使染色體異常和突變積累。 隨著研究的深入，有一個假設(shè)被越來越多的研究人員所接受：染色體異常和基因組不穩(wěn)定是癌癥發(fā)生的始動因素。

二、腫瘤免疫

腫瘤的免疫逃脫及對應(yīng)治療在近年來成為免疫研究的熱點。其實早在1909年，就有科學(xué)家提出，在癌細胞中，突變累積和改變的致癌模式使得免疫系統(tǒng)能夠像清除炎癥物質(zhì)那樣破壞癌細胞，免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤的發(fā)展。在藥物研究中，直到2010年，針對晚期前列腺癌的樹突狀細胞疫苗sipuleucel-T成為*通過美國食品藥品管理局（FDA）審批的癌癥疫苗。2011年，抗CTLA4藥物易普利姆瑪通過美國食品藥品管理局（FDA）的審批，成為晚期黑色素瘤的一種新的治療方法，其作用得到進一步驗證。這是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一個開創(chuàng)性時刻。

三、病毒與腫瘤

病毒與癌癥的關(guān)系，是曾經(jīng)的腫瘤研究熱點。1910年，科學(xué)家Peyton Rous在一個母雞上發(fā)現(xiàn)了一個梭形細胞肉瘤，并鑒定出了魯斯肉瘤病毒RSV。當時，他的重要發(fā)現(xiàn)并沒有得到重視，直到1966年，在他77歲時，Rous才因該研究獲得了諾貝爾獎。1969年，科學(xué)家Robert Huebner 和George Todaro開始了一系列研究，認為多數(shù)癌癥都是由逆轉(zhuǎn)錄病毒基因表達造成的。現(xiàn)在看來，他們的觀點并不*正確，但是為癌癥領(lǐng)域的其它發(fā)現(xiàn)帶來了不少啟示。

四、激素與腫瘤

激素可以影響癌癥的發(fā)生發(fā)展，目前被我們普遍接受，然而，從zui早觀察到激素對一些癌癥病人有益到發(fā)展起來以內(nèi)分泌器官為靶的*種藥物，經(jīng)歷了一百年的時間。

五、腫瘤干細胞

腫瘤干細胞在今天仍然是研究的熱點。1937年，Uacob Furth提到了Cancer stem cells（CSC），當時，對白血病源于病毒還是細胞存在爭議，但是他們發(fā)明了定量方法來測量克隆潛能。直到1994年，John Dick及其同事分離并純化出了CSC。目前對實體瘤的研究使CSC的觀念不再局限于造血惡性腫瘤。實體瘤干細胞的分離使研究者更加堅信癌癥治療的靶不是腫瘤細胞的混合群落，而是少數(shù)具有自我更新能力的CSC。目前，我們正在努力闡明CSC的調(diào)節(jié)機制。

六、血管發(fā)生與腫瘤

血管發(fā)生與腫瘤的關(guān)系，一直是研究熱點。1939年，Gordon Ide和他的同事在研究腫瘤周圍的血管時發(fā)現(xiàn)重量可能會產(chǎn)生一種血管生長的刺激物質(zhì)。1945年，Glenn Algire等從動力學(xué)上對此進行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)血供不足的情況下腫瘤不能有效生長，因此，可以通過抑制血供系統(tǒng)來治療腫瘤。在實際的應(yīng)用中，直到2004年，美國食品和藥物管理局批準了貝伐單抗來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

七、腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因現(xiàn)在經(jīng)常出現(xiàn)在各種文獻中。20世紀70年代和80年底，癌基因是腫瘤研究的主流，突變是引起腫瘤的原因。Savid Comings在1973年提出了腫瘤中抑癌基因的假設(shè)。然而，十年以后技術(shù)才發(fā)展到分子水平，Webster Cavanee等鑒定了兩個腫瘤抑制基因RB和p53。今天我們知道，腫瘤抑制基因和癌基因是對立的兩極，但得到這個認識花費了幾十年的時間。

八、細胞凋亡與腫瘤

細胞凋亡與腫瘤現(xiàn)在也是研究熱點。1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等發(fā)現(xiàn)了細胞調(diào)亡現(xiàn)象才開始對細胞死亡的特殊現(xiàn)象進行研究，并認為調(diào)亡不同于壞死，是一種正常程序性死亡。腫瘤抑制基因p53可以誘導(dǎo)調(diào)亡，這更進一步支持了調(diào)亡是限制腫瘤發(fā)生的一種機制。一系列發(fā)現(xiàn)表明誘導(dǎo)調(diào)亡失敗會產(chǎn)生超常增生，然而進一步的突變就會導(dǎo)致明顯的腫瘤形成。

九、腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境的研究在近年來變得越來越熱。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在合適的環(huán)境中可以發(fā)展成為各型細胞并且可以恢復(fù)成正常細胞，同時，他們還推測腫瘤發(fā)生起始階段可能不涉及突變。十年之后，我們開始從分子水平上研究環(huán)境和炎癥感染過程是怎樣影響腫瘤發(fā)生的。但是直到今天，這個領(lǐng)域還有很多問題沒有搞清楚，還是不斷有高水平文章發(fā)表。

十、腫瘤表觀遺傳學(xué)

1980年代早期，腫瘤領(lǐng)域?qū)τ诎┗虻耐蛔兣c腫瘤相關(guān)感到迷惑。1982年發(fā)現(xiàn)了Rans癌基因的突變使得它的生物學(xué)功能有了改變，但這存在很大的爭議。在這種環(huán)境下，表觀遺傳學(xué)的改變在很多領(lǐng)域是被忽略的。1980年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同時可以出現(xiàn)表觀遺傳學(xué)的改變，并zui終導(dǎo)致了我們現(xiàn)在把表觀遺傳學(xué)的改變作為診斷和治療的一個重要指標。大量的老鼠模型研究甲基化的影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子在腫瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是這種甲基化可以被DNA甲基化酶抑制劑而重新去除。有些DNA甲基化酶抑制劑已經(jīng)用于臨床腫瘤治療中，但這種治療效果還有很大的爭議。不管怎么樣，DNA甲基化逆轉(zhuǎn)是治療腫瘤的一個新策略。

其實，除了這方向，腫瘤研究還有細胞周期和DNA損傷檢查點、腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機制、腫瘤靶向治療等重要領(lǐng)域，還有許許多多的問題亟待闡明。