TIGIT和PVRIG介紹

CTLA4以及PD-1是最早被開發(fā)及應(yīng)用于腫瘤免疫療法的共抑制免疫檢查點靶點，而后續(xù)多個共抑制免疫檢查點靶點被相繼發(fā)現(xiàn)并用于相關(guān)腫瘤免疫療法開發(fā)，其中就包括結(jié)合蛋白和類結(jié)合蛋白家族的成員：TIGIT 、PVRIG和CD96（TACTILE）等。除了上述共抑制免疫檢查點受體，該家族還包括一個共刺激受體DNAM-1，它可與2種配體PVR（CD155）和PVRL2（CD112）結(jié)合；而TIGIT 、PVRIG和CD96（TACTILE）等共抑制受體會與DNAM-1競爭性結(jié)合其配體，抑制其共刺激信號，從而產(chǎn)生免疫抑制。在上述一眾抑制性受體中，TIGIT最為人熟知，它在T細(xì)胞及NK細(xì)胞上均有表達(dá)，對PVR具有高親和力，對PVRL2和PVRL3則具有較弱的親和力，通過與配體的結(jié)合抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞反應(yīng)。數(shù)十個抗TIGIT單克隆抗體藥物目前正在開發(fā)中，并在臨床實驗中與抗PD-L1藥物聯(lián)合時顯示出了一定的臨床益處，然而，抗TIGIT療法的單藥療效卻非常有限。而該家族的另一共抑制受體PVRIG則與PVRL2具有高親和力，通過其結(jié)合抑制T細(xì)胞功能，該抑制作用與TIGIT/PVR/PVRL2介導(dǎo)的抑制作用并不發(fā)生沖突，是兩條獨立非冗余的T細(xì)胞負(fù)調(diào)通路。而體外研究結(jié)果也顯示，TIGIT抗體和PVRIG抗體可以分別增加T細(xì)胞擴(kuò)增或者IFN-γ分泌，而兩者結(jié)合可以產(chǎn)生疊加或協(xié)同作用，進(jìn)一步提高T細(xì)胞功能。

研發(fā)現(xiàn)狀

這些臨床前的研究在很大程度從理論上支持了TIGIT/PVRIG雙阻斷的腫瘤免疫療法開發(fā)策略，以色列生物技術(shù)公司Compugen做為PVRIG靶點的主要發(fā)現(xiàn)者之一，開發(fā)了PVRIG抗體藥物COM701,臨床前研究表明COM701聯(lián)合PD1或TIGIT抑制劑，可使T細(xì)胞功能顯著增強(qiáng)，目前該公司已開展了多項COM701聯(lián)合PD-1或TIGIT單抗治療實體瘤的臨床實驗。而在國內(nèi)，君實生物靶向PVRIG的抗體藥物JS009也在8月獲得臨床試驗批件，公司預(yù)計JS009與公司自主研發(fā)的特異性抗TIGIT單克隆抗體注射液JS006及已上市PD-1抗體產(chǎn)品特瑞普利單抗聯(lián)用，可進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化，改善臨床治療效果，因此計劃在后續(xù)積極探索聯(lián)合用藥的各種方案，以期發(fā)揮自主研發(fā)產(chǎn)品的協(xié)同抗腫瘤作用。

而隨著近年來雙特異抗技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，數(shù)個TIGIT/PVRIG雙抗藥物也在加速開發(fā)中，目前已有三款針對TIGIT/PVRIG的雙抗藥物進(jìn)入臨床,恒瑞醫(yī)藥的SHR-2002于2021年9月17日申報臨床，目前處于1期臨床階段,是進(jìn)入臨床的TIGIT/PVRIG雙抗藥物；普米斯生物的PM1009則于2022年7月11日申報臨床，目前也處于1期臨床階段；而上個月，先聲藥業(yè)也為其自主研發(fā)的TIGIT/PVRIG雙抗藥物SIM0348提交了臨床申請。